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目前，人們普遍把抗生素用作為飼料添加劑和獸用藥物廣泛地應(yīng)用于養(yǎng)殖生產(chǎn)及動物診療中。在1999年，抗生素類獸用藥物約占所有獸藥用量的70% 以上。而在中國，抗生素在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用開始于20世紀(jì)80 年代。有數(shù)據(jù)表明，中科院廣州地球化學(xué)研究所應(yīng)光國課題組報告了2013 年中國抗生素使用情況中獸用抗生素所占的比例為52%，并且在常見抗生素中，獸用抗生素所占的比例更是達到了84.3%。以上數(shù)據(jù)充分說明了目前我國獸用抗生素使用的廣泛性和高比例特點。抗生素廣泛應(yīng)用于養(yǎng)豬業(yè)中，如多粘菌素是預(yù)防仔豬斷奶后胃腸功能紊亂最常用的抗生素之一，在生豬生產(chǎn)中占很大比例。抗生素的使用，不僅在動物疾病的治療和預(yù)防中起到很好的效果，還能提高動物飼料的轉(zhuǎn)化率，促進養(yǎng)殖和生產(chǎn)。抗生素在小動物臨床用藥中使用比例較大，在醫(yī)療發(fā)達地區(qū)約占用藥種類的三分之一，在一些醫(yī)療較為落后的地區(qū)抗生素使用比例甚至超過了一半以上。實際臨床中，在治療混合感染性疾病時，寵物醫(yī)生經(jīng)常通過聯(lián)合用藥，有效地治愈了臨床上多種感染性疾病。

1.2   抗生素使用中存在問題

抗生素普遍存在濫用等現(xiàn)象。目前畜禽養(yǎng)殖業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中出現(xiàn)的疾病多為正常或應(yīng)激狀態(tài)下的細菌和病毒混合感染所致，抗生素治療仍然是首選方案。為了提高生產(chǎn)效率，很多養(yǎng)殖戶在養(yǎng)殖過程中添加了大量抗生素，從而預(yù)防并控制疾病出現(xiàn)。在實際情況中，盲目使用抗生素不僅增加了疫病的防控難度，還使治療成本變高，從而導(dǎo)致我國畜產(chǎn)品的出口受到了不同程度影響，最終造成了經(jīng)濟效益損失。

部分獸用抗生素對動物的健康造成了不同方面的負面影響。A Tauro 等審查了2004～2017 年四家獸醫(yī)轉(zhuǎn)診醫(yī)院的醫(yī)療記錄，26 只犬被診斷為甲硝唑毒性，并發(fā)現(xiàn)甲硝唑?qū)е鹿飞窠?jīng)毒性的劑量遠低于之前報道的劑量。推測隨著抗生素藥物的大量應(yīng)用，一些藥物即使較少劑量也能使動物出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。還有研究表明使用抗生素能夠改變機體腸道微生態(tài)平衡， 從而導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）以及其他疾病。

抗生素的使用可能促進了抗生素抗性細菌的產(chǎn)生。目前，抗生素研發(fā)速度遠遠落后于耐藥菌進化速率，抗藥性超級細菌的出現(xiàn)以及治療人類和動物疾病的新抗生素的缺乏成為全球性的問題。UmedaK 等從151 只狗和182 只貓中通過收集糞便樣品或直腸拭子篩選耐藥細菌的存在，該研究發(fā)現(xiàn)在伴侶動物中存在幾種類型的頭孢菌素抗性腸桿菌科的分布。近幾年，人醫(yī)臨床中環(huán)丙沙星抗性彎曲桿菌感染的發(fā)病率有所增加。LaLonde - Paul D 等在2014 年5 月至12 月期間從德克薩斯州收集了185 只狗的糞便樣品，發(fā)現(xiàn)彎曲桿菌感染率高達45.4%，對環(huán)丙沙星和萘啶酸具有耐藥性。以上數(shù)據(jù)充分顯示了抗生素在畜禽養(yǎng)殖和獸醫(yī)臨床中存在諸多使用不規(guī)范特點和細菌耐藥性的增加。獸用抗生素的使用對生態(tài)環(huán)境帶來負面影響。抗生素抗性基因（Antibioticresistence genes，ARGs）和抗生素抗性細菌可通過水，食物鏈或空氣傳播給人類，對生態(tài)環(huán)境和人類健康構(gòu)成巨大威脅。有研究表明，空腸彎曲桿菌感染犬的糞便是人畜共患傳染源。有研究表示伴侶動物如犬和貓可能在來自人類來源和其他來源的抗微生物抗性細菌的循環(huán)中發(fā)揮了橋接作用。同時Wang N 等研究發(fā)現(xiàn)江蘇省家禽糞便和牛糞施肥對土壤中ARGs 的污染較為嚴(yán)重。磺胺類（Sulfonamides, SAs）藥物被廣泛用作牲畜和家禽養(yǎng)殖中的飼料添加劑，Jinrong Qiu 等發(fā)現(xiàn)4 種SAs藥物在畜禽養(yǎng)殖中的使用可導(dǎo)致糞便中大量SAs 隊環(huán)境造成持續(xù)性污染。

抗生素的使用是一把雙刃劍，國家需要制定嚴(yán)格的法律對抗生素的使用進行監(jiān)管。在控制抗生素使用上歐洲走在了世界的前列，歐洲自2006 年起全面禁止所有抗生素在養(yǎng)殖中被用作生長飼料添加劑來使用。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2014年提出《控制細菌耐藥全球行動計劃》以應(yīng)對ARGs 的威脅得到了多個國家的響應(yīng)。美國在2015 發(fā)布了《抗擊耐藥細菌的國家行動計劃》，在2017 年逐步禁止通過使用抗生素來促進畜禽養(yǎng)殖生產(chǎn)。

2015 年9 月1 日，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布第2292 號公告，表明在食品動物中停止使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星和諾氟沙星4 種獸藥的決定，指出這些獸用藥對養(yǎng)殖業(yè)和人體健康存在潛在風(fēng)險。2016年，中國計生委、發(fā)改委等14 個部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020 年）》，從國家層面多個領(lǐng)域出發(fā)，要有效遏制細菌耐藥。對此，有研究人員提出應(yīng)該從三個方面進行監(jiān)管，一要從源頭上控制ARGs 污染，建立獸藥監(jiān)管制度規(guī)范用藥；二要從登記環(huán)節(jié)規(guī)避污染，制定獸用抗生素環(huán)境風(fēng)險評估導(dǎo)則；三要從末端消除污染，加強糞便及污水中抗生素便的處置與管理。

2.2   益生菌的應(yīng)用現(xiàn)狀

WTO定義益生菌為一種通過攝取足夠的量，對宿主的身體健康能發(fā)揮有益作用的活的微生物。鑒于益生菌可通過各種機制促進機體健康，因此被廣泛的應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖、水產(chǎn)養(yǎng)殖、生物臨床等多個領(lǐng)域，并且取得了良好的效果。近幾年，益生菌制劑成為替代抗生素的新型手段。

2.2.1   益生菌在畜牧及水產(chǎn)養(yǎng)殖上的應(yīng)用

消化道相關(guān)疾病是臨床常見疾病，該病能否有效預(yù)防和治療是實際醫(yī)療保健中優(yōu)先考慮的問題。越來越多的臨床數(shù)據(jù)證明益生菌能夠不同程度的預(yù)防和治療消化道疾病。益生菌可通過提供腸道屏障，恢復(fù)腸道微生物群落以及其他可能的作用機制來預(yù)防AAD。如今，腸道微生物菌群失衡在許多疾病的發(fā)病機理中起到不同程度的作用，已經(jīng)獲得了無可爭議的證據(jù)。在炎癥性腸病的治療中，常規(guī)治療效果經(jīng)常不理想并且不良反應(yīng)較多，益生菌治療作用的發(fā)現(xiàn)無疑給炎癥性腸病臨床治療帶來希望。A B Blake 等將34 只患有炎癥性腸炎的狗隨機分組分別接受抗生素（潑尼松）療法和益生菌療法，使用內(nèi)窺鏡活組織檢查法對組織切片進行熒光原位雜交進行評估，證明益生菌可能對粘膜穩(wěn)態(tài)具有有益作用。急性腹瀉很少對寵物健康造成風(fēng)險，但是研究人員依然致力于開發(fā)出新的方式以減緩腹瀉造成的不良癥狀。R. L.Kelley 等通過研究證明犬源益生菌雙歧桿菌菌株AHC7 可以治療犬急性腹瀉，且在德國牧羊犬和拉布拉多獵犬中觀察到雙歧桿菌AHC7 對易患胃腸道疾病的狗有潛在的健康益處。Anna-Lena Ziese 等評估益生菌治療是否對急性出血性腹瀉綜合征犬中腸道微生物及產(chǎn)氣莢膜梭菌豐度產(chǎn)生影響，試驗結(jié)果顯示益生菌治療組第3天恢復(fù)，而抗生素治療組第4天恢復(fù)，與抗生素治療的狗相比，益生菌治療組的狗表現(xiàn)了微生態(tài)菌群加速正常化的現(xiàn)象，并且腸毒素的豐度也顯著降低。Falah F 等證明發(fā)酵乳桿菌菌株可以作為新的候選益生菌以控制胃腸道感染疾病。國外臨床數(shù)據(jù)顯示，鼠李糖乳桿菌能夠增加動物胃腸動力。Chandrasekharan B 等證明共生鼠李糖乳桿菌對小鼠的腸神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸運動均有不同程度的影響。

有證據(jù)表明益生菌可以預(yù)防或治療過敏性疾病，包括特應(yīng)性皮炎。腸道微生物菌群在特異性皮炎誘發(fā)免疫抑制的發(fā)病機制中起重要作用。Levkovich等的一項研究顯示羅伊氏乳桿菌能通過增加小鼠的皮脂細胞從而增強真皮層厚度增加，使其表現(xiàn)出更厚，更光澤的皮毛。在另一項嚙齒動物研究中，Horii 等報道在大鼠中口服補充短乳桿菌SBC8803能夠促進腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，激活副交感神經(jīng)通路使皮膚動脈交感神經(jīng)張力并增強皮膚血流，可能是通過以上數(shù)據(jù)和報告顯示，益生菌在預(yù)防和調(diào)控皮膚性疾病中具有良好效果和應(yīng)用前景。

臨床研究顯示，益生菌可以有效預(yù)防，治療或緩解一些口腔疾病，如口臭和牙周炎，并可以減少齲齒的形成、降低口腔內(nèi)有害細菌的濃度。BidossiA 等評估了S. salivarius 24SMB 和S. oralis 89a 干擾典型上呼吸道病原體生物膜的能力，發(fā)現(xiàn)這兩株菌能夠用于治療和預(yù)防上呼吸道感染。

益生菌還被證明在骨科疾病上有應(yīng)用價值，具有抗炎潛能的益生菌可誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制細胞因子，激活調(diào)節(jié)T淋巴細胞群，減少破骨細胞的形成，從而保護骨完整性。有數(shù)據(jù)顯示瑞士乳桿菌（LBK-16H）牛奶發(fā)酵產(chǎn)品能夠促進小鼠成骨細胞中的成骨細胞骨形成以及細胞內(nèi)鈣積累。此外，瑞士乳桿菌發(fā)酵乳被證明還能通過減少骨轉(zhuǎn)換和增加卵巢切除大鼠的骨密度來預(yù)防骨質(zhì)流失。長雙歧桿菌發(fā)酵的西蘭花可以誘導(dǎo)喂食富含脂質(zhì)飲食的大鼠中抗破骨細胞的生成。羅伊氏乳桿菌ATCC 6475 能夠抑制局部和骨髓切除小鼠中促炎和促破骨細胞生成細胞因子的表達。鼠李糖乳桿菌能夠減少局部和全身炎癥并影響腸道屏障功能，從而保護雌性類固醇缺乏的C57BL6/J 小鼠免于骨質(zhì)流失。以上報道充分顯示，益生菌在調(diào)節(jié)骨科疾病中也有一定的作用和應(yīng)用前景。此外，益生菌還能夠調(diào)理動物的機體代謝。一些報道表明，草酸分解菌能夠通過降低腸道中的草酸含量，有效地預(yù)防草酸鈣結(jié)石的形成。長雙歧桿菌和短雙歧桿菌混合物能夠改善胰島素信號并降低大鼠脂肪組織中的炎癥反應(yīng)。有研究顯示，益生菌能夠顯著降低孕婦妊娠期間的血糖濃度，改善胰島素敏感性。

3   展望

抗生素的廣泛應(yīng)用極大的增強了動物的生產(chǎn)性能和疾病治療效果，但是不恰當(dāng)使用抗生素給動物及人類健康、環(huán)境生態(tài)、公共衛(wèi)生帶來了諸多不良影響。近些年，益生菌及其代謝產(chǎn)物作為目前最具開發(fā)潛力的微生態(tài)制劑成為一種可持續(xù)發(fā)展的潛在替代方案。目前非處方益生菌的質(zhì)量控制沒有嚴(yán)格管制，說明書和實際情況存在不同程度的不符現(xiàn)象。因此，益生菌及其附屬產(chǎn)品真正進入獸醫(yī)臨床治療還有很多工作要做，比如益生菌的安全性，規(guī)模性生產(chǎn)等問題需要得到控制。另外，精準(zhǔn)醫(yī)療是未來醫(yī)學(xué)的方向，益生菌開發(fā)也不例外，利用高通量測序和現(xiàn)代基因編輯技術(shù)研究開發(fā)針對動物某種疾病的靶向益生菌更是未來動物益生菌開發(fā)的熱點，重點同時也是難點。因此益生菌制劑取代部分抗生素在臨床應(yīng)用、生產(chǎn)研究中具有廣闊的發(fā)展前景與潛能。

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