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中草藥中含有大量對(duì)生物機(jī)體有益生物的大分子物質(zhì)，這些大分子物質(zhì)可對(duì)機(jī)體的免疫水平和內(nèi)環(huán)境起到顯著的改善作用，但這些大分子物質(zhì)通常在進(jìn)入機(jī)體后不易被分解利用，而生物發(fā)酵是利用益生菌的發(fā)酵作用將中草藥中的大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)體腸道較易吸收的活性小分子物質(zhì)，從而最大限度地發(fā)揮中草藥的藥理作用?，F(xiàn)代微生物發(fā)酵技術(shù)是在較為溫和的條件下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)換，最大限度地保證中草藥的生物活性物質(zhì)不受到破壞，相比傳統(tǒng)中草藥生產(chǎn)具有快速、經(jīng)濟(jì)、便捷和最大限度保護(hù)中草藥的生物活性成分等優(yōu)勢(shì)。

1 中草藥發(fā)酵的歷史與現(xiàn)狀

傳統(tǒng)中草藥發(fā)酵是將大量未知菌種與藥材混合進(jìn)行發(fā)酵，發(fā)酵過程中由于菌種不純和溫度、酸堿度或需氧量等較難控制從而使得發(fā)酵效果不理想并且發(fā)酵效率較低，發(fā)酵后提純物質(zhì)的生物活性不高，這極大限制了微生物發(fā)酵的作用。另外，各個(gè)菌種之間是否會(huì)發(fā)生互作而產(chǎn)生有害物質(zhì)也不能明確。種種原因使得傳統(tǒng)中草藥發(fā)酵技術(shù)無法有效分解中草藥的有效成分。在此背景下，現(xiàn)代中草藥發(fā)酵技術(shù)作為一種新型發(fā)酵技術(shù)被發(fā)現(xiàn)并且不斷被推廣利用。

20世紀(jì)90年代，莊易等提出了利用藥用真菌發(fā)酵為模型的新型固體發(fā)酵工程，即以藥用真菌特定的充分分解轉(zhuǎn)化中草藥，達(dá)到兩者有機(jī)結(jié)合的目的。該方法是利用真菌自身發(fā)酵的原理產(chǎn)生次生代謝產(chǎn)物，例如靈芝菌絲體、冬蟲夏草菌絲體等較為單一的純種發(fā)酵。之后，真菌自身分解發(fā)酵成為了新型的研究熱點(diǎn)，一大批關(guān)于靈芝、冬蟲夏草、云芝、甘草、雷公藤等自身發(fā)酵的研究不斷被報(bào)道出來。此外，有研究通過在培養(yǎng)基中添加適量的中草藥物來共同發(fā)酵，利用真菌對(duì)中草藥獨(dú)特的分解、異生能力來轉(zhuǎn)化中草藥中的大分子物質(zhì)，提高發(fā)酵中草藥的藥效，并新生大批具有獨(dú)特生物活性的新型物質(zhì)。研究表明，多種益生菌相互混合發(fā)酵的研究必將成為未來研究的新熱點(diǎn)。

國(guó)外對(duì)于中草藥發(fā)酵的相關(guān)研究報(bào)道較少，且主要集中在食品開發(fā)和酶系工程，例如日本的納豆，則用枯草芽孢桿菌來發(fā)酵大豆。由于枯草芽孢桿菌分泌包括淀粉酶、纖維素酶和蛋白酶等豐富的酶系，并可促進(jìn)對(duì)植物中維生素K的釋放。中草藥發(fā)酵的研究有必要借鑒上述成功經(jīng)驗(yàn)。

2 中草藥發(fā)酵的分類

現(xiàn)代中草藥發(fā)酵技術(shù)是以傳統(tǒng)中草藥發(fā)酵炮制方法為基礎(chǔ)，并吸取了現(xiàn)代新型技術(shù)的創(chuàng)新而形成的新技術(shù)。根據(jù)發(fā)酵培養(yǎng)基的不同，現(xiàn)代中草藥發(fā)酵從形態(tài)上可分為液體發(fā)酵和固體發(fā)酵兩大類。

液體發(fā)酵，又稱為液體深層發(fā)酵，是在融合了抗生素制作工藝的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，液體發(fā)酵是將菌絲與培養(yǎng)基和中草藥混合在一起，置于合適的溫度中發(fā)酵，其發(fā)酵產(chǎn)物包括菌絲體及發(fā)酵液中的采集代謝產(chǎn)物。液體發(fā)酵具有效率高、操作簡(jiǎn)便和成本低的特點(diǎn)，且較容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)，所以液體發(fā)酵是未來現(xiàn)代發(fā)酵中草藥大規(guī)模生產(chǎn)的首選方式。

固體發(fā)酵是以古代的制曲工藝為基礎(chǔ)，以富含營(yíng)養(yǎng)成分的農(nóng)副產(chǎn)品為營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)，采用一種或多種菌作為發(fā)酵菌種，在特定的條件下進(jìn)行發(fā)酵。其發(fā)酵自然開放，基質(zhì)不滅菌。雖然固體發(fā)酵在產(chǎn)物生成量上不低于深層發(fā)酵，但是其生產(chǎn)工藝存在一定的局限性，例如，機(jī)械化程度低、難以大規(guī)模生產(chǎn)、發(fā)酵速度慢、產(chǎn)量低、且發(fā)酵過程難以控制，發(fā)酵終點(diǎn)難以掌握，并且質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)繁多和產(chǎn)品處理后工藝較為復(fù)雜等。

微生物發(fā)酵相對(duì)于傳統(tǒng)中草藥發(fā)酵的特點(diǎn)是作用條件較為溫和，生長(zhǎng)代謝速度較快和生物轉(zhuǎn)化效率較高等，以上特點(diǎn)避免了中草藥在發(fā)酵過程中因受到其他影響而使生物活性物質(zhì)遭到破壞，特別是對(duì)熱比較敏感的芳香類揮發(fā)油、蛋白質(zhì)、維生素、氨基酸、微量元素等活性成分，也包括薄荷和當(dāng)歸等中草藥，也避免了傳統(tǒng)中草藥由于煎、煮、熬、煉、蒸、浸等加工工藝對(duì)生物活性物質(zhì)的破壞。

3.2 提高發(fā)酵效率

發(fā)酵過程中微生物可以特異性地產(chǎn)生專一性酶修飾中草藥的結(jié)構(gòu)，同一些化學(xué)反應(yīng)相比，中草藥發(fā)酵的條件較為簡(jiǎn)單、專一、安全、經(jīng)濟(jì)等，并可對(duì)一些結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的化合物進(jìn)行特定的氧化還原反應(yīng)；益生菌在培養(yǎng)基中的生長(zhǎng)過程中可大量釋放胞外酶，包括纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、蛋白酶和淀粉酶等，這些酶或可分解植物細(xì)胞壁中纖維素、果膠質(zhì)、半纖維素和木質(zhì)素等致密結(jié)構(gòu)，促進(jìn)植物細(xì)胞中活性物質(zhì)的釋放，可提高飼料的轉(zhuǎn)化率，減少對(duì)環(huán)境的污染，可對(duì)一些生物活性大分子物質(zhì)進(jìn)行修飾，獲得一些空間結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定或生物活性更高的新物質(zhì)?，F(xiàn)代發(fā)酵技術(shù)是實(shí)現(xiàn)中草藥現(xiàn)代化的重要途徑，是融合了高科技水平與傳統(tǒng)發(fā)酵的新型制備工藝，而且生產(chǎn)操作簡(jiǎn)單，所得發(fā)酵產(chǎn)物精確，制劑也方便，更利于實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪采用發(fā)酵方法提取的黃芪多糖量是傳統(tǒng)藥煎法提取量的1000%~2000%。

3.3 降低中毒副作用

益生菌可顯著分解中草藥發(fā)酵過程中的有毒物質(zhì)，從而顯著降低藥物使用的毒副作用。大黃生用瀉下作用劇烈，較易引發(fā)腹痛、惡心等反應(yīng)。大黃瀉下的直接作用的是結(jié)合型蒽醌衍生物，其中以二蒽醌番瀉苷為功能最強(qiáng)烈的成分，在以往中醫(yī)臨床中，為了緩和大黃的瀉下作用和對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)，常采取不同方法對(duì)進(jìn)行炮制，分解或破壞結(jié)合型蒽醌，緩解其對(duì)機(jī)體的毒副作用。而采用現(xiàn)代發(fā)酵方法對(duì)大黃進(jìn)行炮制，則大大提高了蒽醌類物質(zhì)的提取量，并顯著改善瀉下和對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)。例如用酵母對(duì)蒽醌類成分進(jìn)行發(fā)酵后，總蒽醌含量顯著提高，而主要起瀉下作用的結(jié)合型蒽醌含量明顯降低。此外，作為抗菌、抗病毒的主要效應(yīng)成分的游離型蒽醌的含量則提高了600%，減毒增效的作用大大增強(qiáng)。中草藥發(fā)酵可通過微生物的轉(zhuǎn)化作用將有毒物質(zhì)分解，或者修飾藥材中的毒性成分，從而使其毒性逐漸降低或者徹底消除。

3.4 產(chǎn)生新活性物質(zhì)

益生菌在培養(yǎng)基中進(jìn)行發(fā)酵的過程中，藥物釋放的某些成分或可對(duì)微生物的生長(zhǎng)和代謝起到一定的促進(jìn)作用，使益生菌在發(fā)酵中草藥培養(yǎng)基中的特殊環(huán)境中改變了自身的代謝途徑從而產(chǎn)生一系列豐富的初生或次生代謝產(chǎn)物，有些代謝產(chǎn)物可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生功效良好的藥物，此外，以中草藥一些成分為前體，經(jīng)酯化、氧化、葡萄糖基化、異構(gòu)化、甲基化、去甲基化、乙?；榷喾N生物轉(zhuǎn)化途徑，可生成新的化合物。利用枯草芽孢桿菌對(duì)三七根進(jìn)行發(fā)酵后，人參皂苷RH4開始進(jìn)入人們的視線。在以往的炮制過程中，人參皂苷RH4 從未被發(fā)現(xiàn)，這說明微生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生新型物質(zhì)，究其原因可能是在發(fā)酵時(shí)三七須根的某些皂苷被微生物轉(zhuǎn)化為人參皂苷RH4，此為現(xiàn)代發(fā)酵產(chǎn)生新活性物質(zhì)提供重要參考依據(jù)。

中草藥作為發(fā)酵的基本原料，包括單味中草藥或復(fù)方中草藥，而篩選針對(duì)具有特定活性功能的發(fā)酵中草藥是發(fā)展中草藥發(fā)酵制劑的技術(shù)基礎(chǔ)。研究證明，連翹等中草藥的發(fā)酵產(chǎn)物有較好的抑菌效果，而苦參等發(fā)酵產(chǎn)物的抑菌效果則較低，其他中草藥的發(fā)酵產(chǎn)物未見有抑菌能力。不是所有的中草藥經(jīng)過發(fā)酵后均可抑制病菌，篩選開發(fā)合適的中草藥和發(fā)酵方法，應(yīng)選擇合適的原料和條件才能發(fā)揮其應(yīng)有的效果。

4.2 選育優(yōu)良發(fā)酵菌種

采取優(yōu)良菌種進(jìn)行發(fā)酵是現(xiàn)代發(fā)酵中草藥的關(guān)鍵。微生物的多樣性為現(xiàn)代中草藥發(fā)酵提供豐富的可供選擇的菌種，每種微生物具有不同的生物特性，在中草藥發(fā)酵中可發(fā)揮出不同的效果。真菌具有種類繁多、次級(jí)代謝產(chǎn)物豐富、培養(yǎng)環(huán)境較為簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，并且可以產(chǎn)生促進(jìn)分解纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)、脂類等大分子物質(zhì)的活性酶，這些特點(diǎn)決定了真菌強(qiáng)大的分解代謝能力，為現(xiàn)代發(fā)酵中草藥提供了一種新型的思路。傳統(tǒng)發(fā)酵中草藥中利用的菌種多為自然菌，比如中草藥淡豆豉，用純種細(xì)菌發(fā)酵淡豆豉，以染料木素和大豆黃素為指標(biāo)檢測(cè)主要發(fā)酵后的有效成分后，純種細(xì)菌發(fā)酵可以保證淡豆豉生產(chǎn)的穩(wěn)定性和產(chǎn)量的提高。而目前發(fā)酵中草藥一般采取單一菌種純種發(fā)酵。除了在日常中篩選具有優(yōu)良發(fā)酵能力的自然菌種外，還可利用實(shí)驗(yàn)室方法對(duì)菌種進(jìn)行改進(jìn)，例如物理化學(xué)方法的誘導(dǎo)技術(shù)、原生質(zhì)體融合技術(shù)、基因工程技術(shù)等方法。

4.3 優(yōu)化中草藥發(fā)酵條件

為了使發(fā)酵菌種的轉(zhuǎn)化能力得到提升，獲得更多的目標(biāo)產(chǎn)物，應(yīng)著重優(yōu)化培養(yǎng)基的培養(yǎng)環(huán)境和培養(yǎng)比例，制定更科學(xué)的發(fā)酵工藝。不同物質(zhì)中的纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)、脂類等大分子物質(zhì)的含量差異性較大，篩選合適的菌種、培養(yǎng)基和培養(yǎng)環(huán)境等成為現(xiàn)代發(fā)酵技術(shù)的一項(xiàng)先遣條件，只有進(jìn)行最合適的發(fā)酵工藝，才能最大限度的利用培養(yǎng)基中的中草藥成分，釋放和產(chǎn)生更多的生物活性成分。

4.4 活性成分與藥理模型篩選

中草藥本身的成分和結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜，而中草藥在機(jī)體內(nèi)的藥理作用更是涉及多成分、多靶點(diǎn)、多途徑作用的一個(gè)過程，另外包括發(fā)酵過程中微生物生長(zhǎng)特性的多樣性及發(fā)酵后產(chǎn)生的多種新型化合物，使得從復(fù)雜的發(fā)酵產(chǎn)物中提取出可以利用的活性物質(zhì)成為現(xiàn)代發(fā)酵中草藥的關(guān)鍵點(diǎn)。合理的藥理模型有助于對(duì)發(fā)酵產(chǎn)物中有效成分的篩選和提取，并且是建立中草藥多靶點(diǎn)作用模式的重要保障。相關(guān)研究證明，苷類中草藥需在機(jī)體腸道內(nèi)經(jīng)過其中的微生物發(fā)酵作用后轉(zhuǎn)化為苷元后才具有藥效。通過外部模擬腸道內(nèi)的環(huán)境，并且利用微生物將原型藥物苷轉(zhuǎn)化為能夠被機(jī)體快速吸收利用的苷元，為進(jìn)一步提高苷元活性成分的生物利用度和苷元的產(chǎn)量提供了新的思路和方法。相關(guān)數(shù)據(jù)證明，建立體外模型將藥材中苷類成分轉(zhuǎn)化為具有生物活性的苷元，過程簡(jiǎn)單，成本低廉，更可將中間體開發(fā)為新劑型，并且符合現(xiàn)代中草藥發(fā)酵的客觀要求。

5 小結(jié)與展望

現(xiàn)代發(fā)酵工藝在基礎(chǔ)理論和研究階段都處在起步階段，特別是對(duì)復(fù)方中草藥的研究?jī)?nèi)容還很少，能夠量產(chǎn)和被市場(chǎng)利用的發(fā)酵新藥仍較少。研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代發(fā)酵工藝面臨一些較為嚴(yán)峻的問題，如中草藥自身體系的不確定性、中草藥原料本身所含成分的復(fù)雜性、中草藥發(fā)酵機(jī)理研究不夠深入、微生物生長(zhǎng)特性的多樣性及在中草藥活性成分的不明確性等都限制著發(fā)酵中草藥的進(jìn)一步發(fā)展。因此，還需進(jìn)一步完善和優(yōu)化現(xiàn)代發(fā)酵工藝，例如優(yōu)良菌種的選育和純化、多種微生物復(fù)合發(fā)酵工藝的研究運(yùn)用、發(fā)酵機(jī)理的研究過程、發(fā)酵中草藥如何進(jìn)行篩選和多維評(píng)價(jià)體系的設(shè)立等方面。我國(guó)在中草藥方面的利用經(jīng)歷了中醫(yī)幾千年的實(shí)踐累積和歷史沉淀，在具體的應(yīng)用中是非常占有優(yōu)勢(shì)的，所以不僅要繼續(xù)發(fā)揚(yáng)中醫(yī)勇于探索的精神，還要繼承這些優(yōu)越的技術(shù)，將其和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)充分結(jié)合起來，進(jìn)一步分析其原理，探索其規(guī)律，繼而推廣到不同的中草藥中。當(dāng)前，我國(guó)畜牧業(yè)的抗生素的亂用和其藥物殘留問題嚴(yán)重制約著畜牧業(yè)的健康快速發(fā)展，而發(fā)酵中草藥具有“高效、量少、安全”等特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。中草藥原料經(jīng)過微生物的充分發(fā)酵后可釋放大量的生物活性物質(zhì)來提高中草藥的藥效，降低其使用量，另一方面微生物所產(chǎn)的部分酶系可以幫助動(dòng)物快速消化飼料，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用。不同學(xué)科之間的交叉發(fā)展和發(fā)酵技術(shù)的進(jìn)一步成熟，必將進(jìn)一步推動(dòng)現(xiàn)代中草藥發(fā)酵工藝技術(shù)的研究，從而加強(qiáng)中草藥資源的可持續(xù)利用與中醫(yī)藥現(xiàn)代化的早日實(shí)現(xiàn)。

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