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我們的皮膚對(duì)外界環(huán)境提供了一個(gè)天然的保護(hù)屏障，這對(duì)于我們的健康是至關(guān)重要的，它可以保護(hù)我們免受細(xì)菌和病毒的入侵而引發(fā)疾病。一旦皮膚屏障受損，病原體就很容易趁機(jī)侵入組織，造成傷口感染，這不可避免地會(huì)擾亂傷口愈合過(guò)程，給患者和醫(yī)療保健提供者帶來(lái)重大挑戰(zhàn)。如果這些細(xì)菌對(duì)皮膚或其它組織造成損害，亦或這些細(xì)菌具有抗生素耐藥性，是特別危險(xiǎn)的。

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）天然存在于我們的鼻腔，大約30%的人群均有攜帶，但大多不會(huì)對(duì)人體造成傷害。然而，當(dāng)我們的皮膚屏障功能被破壞時(shí)，金黃色葡萄球菌可能造成嚴(yán)重感染。生物膜的形成是引起金黃色葡萄球菌感染的重要因素。生物膜是細(xì)菌在生長(zhǎng)過(guò)程中為了適應(yīng)環(huán)境的變化而附著在機(jī)體組織表面形成的一種與浮游細(xì)菌相對(duì)應(yīng)的生長(zhǎng)方式，由細(xì)菌和胞外基質(zhì)組成。當(dāng)金黃色葡萄球菌吸附到皮膚表面就可能形成生物膜，生物膜一旦形成，細(xì)菌被包裹在胞外基質(zhì)中，對(duì)機(jī)體免疫清除作用及抗生素的殺菌作用的抵抗力增強(qiáng)，使得難以有效地清除，具有極大的健康風(fēng)險(xiǎn)。

生物膜內(nèi)的細(xì)菌還可不斷生長(zhǎng)并釋放進(jìn)入血液，造成慢性感染以及停用抗生素后的感染復(fù)發(fā)，導(dǎo)致疾病遷延不愈。如果金黃色葡萄球菌擴(kuò)散到血液可能會(huì)引起敗血癥，這也是導(dǎo)致嚴(yán)重?zé)齻膬和劳龅闹饕颉ｃ~綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa），又稱綠膿桿菌，是已知的可以形成生物膜的另一種病原菌，常見于燒傷或創(chuàng)傷部位的感染。銅綠假單胞菌是腸道的正常菌群，在免疫力低下的人群，比如燒傷患者中，這種病原菌會(huì)入侵皮膚以及肝臟和肺并定殖。

雖然抗生素被廣泛用于傷口治療，但是耐藥性很常見，感染持續(xù)存在。因此，科學(xué)家們正積極尋求替代方案。近些年來(lái)，益生菌在促進(jìn)傷口愈合中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注。益生菌是如何發(fā)揮作用的呢？我們首先需要了解傷口愈合的過(guò)程。

傷口愈合過(guò)程

傷口愈合涉及一系列復(fù)雜的機(jī)制，通常被簡(jiǎn)化為四個(gè)主要階段：止血、炎癥、增生和皮膚重塑。這些過(guò)程促進(jìn)皮膚損傷后的結(jié)構(gòu)和生理修復(fù)，確保它可以作為主要的防御屏障。

止血是傷口修復(fù)的初始階段，在停止傷口出血和啟動(dòng)組織修復(fù)級(jí)聯(lián)事件中起著關(guān)鍵作用。止血涉及一些相互關(guān)聯(lián)的過(guò)程，包括血管收縮、血小板活化和凝血，這些過(guò)程共同作用在損傷部位形成穩(wěn)定的血凝塊。

血管內(nèi)皮細(xì)胞在受到損傷時(shí)會(huì)收縮，減少流向患處的血液。同時(shí)，血小板粘附到暴露的細(xì)胞外基質(zhì)上并被激活，釋放促進(jìn)血小板進(jìn)一步招募和聚集的因子。這一階段通常很容易受到感染，因?yàn)槲⑸锖苋菀状┩甘軗p的皮膚屏障，侵入周圍組織。

炎癥階段會(huì)啟動(dòng)傷口愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞涌入傷口部位。這些細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，協(xié)調(diào)組織修復(fù)以及清除碎片和病原體。炎癥因子也參與感染控制，因?yàn)榇嬖谟趽p傷區(qū)域的微生物可以被宿主免疫效應(yīng)器檢測(cè)到并中和。然而，許多傷口病原體會(huì)逃避宿主的這種免疫反應(yīng)并引發(fā)傷口感染，這可能是急性的，隨后被清除，它們也可能建立持久的感染，幾乎不可能被宿主的免疫或經(jīng)典的抗生素治療清除。

在傷口修復(fù)的增生階段，重點(diǎn)是重建組織和填補(bǔ)創(chuàng)口間隙。增生階段的一個(gè)關(guān)鍵方面是組織修復(fù)所必需的各種細(xì)胞類型的遷移和增殖。成纖維細(xì)胞在這一過(guò)程中起關(guān)鍵作用，因?yàn)樗鼈儠?huì)遷移到創(chuàng)面并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分，比如膠原蛋白、纖維連接蛋白和蛋白聚糖，形成肉芽組織。

內(nèi)皮細(xì)胞在增生階段也起著至關(guān)重要的作用，它們促進(jìn)血管生成，形成新血管，恢復(fù)傷口的血液供應(yīng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它們協(xié)調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成。此外，傷口邊緣的上皮細(xì)胞通過(guò)遷移和增殖使傷口表面重新出現(xiàn)并恢復(fù)上皮屏障。

重塑階段包括新形成組織的成熟和重塑，以恢復(fù)其結(jié)構(gòu)完整性。膠原蛋白纖維發(fā)生交聯(lián)和重新排列，而過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)被基質(zhì)金屬蛋白酶降解。

病原微生物的存在會(huì)干擾傷口區(qū)域的這種增生和重塑過(guò)程，往往導(dǎo)致傷口愈合延遲和組織修復(fù)不當(dāng)，導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾和患者不適。

許多經(jīng)典的傷口病原體是抗生素耐藥性微生物，這是一個(gè)嚴(yán)重的全球問(wèn)題，它們會(huì)增加在院內(nèi)和手術(shù)室發(fā)生醫(yī)療相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，引起生物膜感染的耐受性微生物是慢性和難治性傷口發(fā)展的另一個(gè)巨大威脅。因此，需要更有效的方法來(lái)應(yīng)對(duì)此類微生物的挑戰(zhàn)，這是全球的優(yōu)先事項(xiàng)。

目前用于對(duì)抗傷口感染的常規(guī)抗生素替代品包括噬菌體治療、抗菌肽、口服和局部外用益生菌、抗體治療和抗菌納米材料等等。

眾所周知，微生物群落可以影響宿主器官和系統(tǒng)的正常生理，而微生物群落結(jié)構(gòu)紊亂與多種疾病病因有關(guān)。例如，口腔菌群會(huì)影響健康的口腔組織穩(wěn)態(tài)，并可能影響口腔上頜竇瘺和口鼻瘺引起的口腔傷口愈合。此外，口腔菌群也會(huì)對(duì)遠(yuǎn)離消化道的身體器官、對(duì)全身健康和疾病產(chǎn)生影響。

根據(jù)益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會(huì)的說(shuō)法，益生菌是攝入足夠數(shù)量，能夠?qū)】涤幸娴幕钚晕⑸铩Ｒ嫔赡芡ㄟ^(guò)抑制病原體附著，競(jìng)爭(zhēng)黏附位點(diǎn)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和其它重要資源，產(chǎn)生對(duì)抗病原體的分子，生物拮抗活性以及刺激上皮屏障功能和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等機(jī)制，來(lái)促進(jìn)傷口愈合。許多臨床試驗(yàn)，體外和體內(nèi)動(dòng)物模型研究證明，益生菌具有改善組織修復(fù)和調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)的能力。

益生菌與傷口愈合

益生菌在促進(jìn)皮膚疾病的愈合方面具有很好的作用，包括慢性傷口、外科手術(shù)傷口、糖尿病足潰瘍、靜脈或動(dòng)脈性潰瘍、口腔傷口、特應(yīng)性皮炎、壓瘡、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎等。

引起皮膚病的最常見微生物主要是形成生物膜的細(xì)菌，比如銅綠假單胞菌、大腸桿菌、胃鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、鮑氏不動(dòng)桿菌等等。益生菌可以通過(guò)釋放干擾細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)的分子和阻斷上皮組織的粘附過(guò)程來(lái)抑制潛在病原菌的生長(zhǎng)并限制其生物膜的形成，從而改善愈合過(guò)程。

許多體外細(xì)胞和組織培養(yǎng)、動(dòng)物模型和人類研究表明，益生菌可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)底物粘附位點(diǎn)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生長(zhǎng)因子來(lái)減少病原體定植的能力，從而對(duì)傷口愈合產(chǎn)生有益作用。益生菌還通過(guò)產(chǎn)生乳酸（可降低局部環(huán)境的pH值）以及過(guò)氧化氫和細(xì)菌素等其它抗致病分子，來(lái)干擾細(xì)菌群體感應(yīng)信號(hào)系統(tǒng)。這些物質(zhì)能夠破壞最常見的慢性傷口微生物病原體或抑制其毒力。此外，另一種抗菌機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)宿主上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽，從而調(diào)節(jié)皮膚完整性，減少炎癥，防止粘附和生物膜的形成。

其中研究最多的益生菌包括植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、副干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、保加利亞乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、唾液乳桿菌和乳雙歧桿菌等乳酸菌，它們是理想的治療候選者。乳酸菌是革蘭氏陽(yáng)性的、微需氧和不產(chǎn)孢子的微生物，它們可通過(guò)改善皮膚和黏膜免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和維持皮膚穩(wěn)態(tài)，從而對(duì)宿主健康有益，特別是對(duì)皮膚健康有益。此外，研究表明，芽孢桿菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬的某些物種或某些酵母菌也具有有效的傷口愈合特性。

• 口服益生菌與傷口愈合

口服益生菌可通過(guò)一系列系統(tǒng)效應(yīng)，間接影響傷口愈合，例如提高礦物質(zhì)、維生素和皮膚愈合調(diào)節(jié)有關(guān)的輔因子的吸收，減少炎癥，調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)菌群組成等。這些作用會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)宿主的健康平衡狀況。

已有研究分析了口服益生菌對(duì)熱灼傷、外科手術(shù)傷口、糖尿病足潰瘍、口腔黏膜損傷和產(chǎn)科手術(shù)傷口愈合的影響。

研究表明，口服補(bǔ)充干酪乳桿菌對(duì)產(chǎn)科手術(shù)傷口的愈合有益。伊朗的一項(xiàng)對(duì)74名初產(chǎn)婦進(jìn)行的隨機(jī)三盲臨床試驗(yàn)中，接受外陰側(cè)方切開術(shù)（切口長(zhǎng)度等于或小于5 cm）的受試者隨機(jī)分為益生菌組和安慰劑組，益生菌組補(bǔ)充干酪乳桿菌膠囊，劑量為1.5×109CFU，每天1次，從分娩當(dāng)天至產(chǎn)后14天。傷口愈合作為研究的主要結(jié)果，通過(guò)紅腫、水腫、瘀斑和分泌物來(lái)衡量；疼痛是次要指標(biāo)，在出院前和分娩后5±1天和15±1天用視覺模擬量表測(cè)量。研究表明，口服干酪乳桿菌可以通過(guò)其促血管生成作用和抗炎作用，有效促進(jìn)外陰側(cè)方切開術(shù)后的傷口愈合。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了益生菌含片對(duì)口腔傷口的潛在治療作用。羅伊氏乳桿菌已被發(fā)現(xiàn)具有傷口愈合特性，它能夠限制口腔黏膜損傷的局部細(xì)菌生長(zhǎng)。本研究對(duì)象為64例手術(shù)摘除智齒后有冠周炎的患者。他們被隨機(jī)分為兩組：一組服用含有至少2×108個(gè)羅伊氏乳桿菌活菌的含片，每天三次，持續(xù)兩周；另一組是安慰劑組，他們服用外觀一樣的含片，但沒(méi)有活細(xì)菌。拔智齒后，服用益生菌含片的受試者自我報(bào)告的腫脹感顯著降低，臨床癥狀得以緩解。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)也揭示了口服益生菌對(duì)糖尿病足潰瘍的有益作用。研究顯示，3級(jí)糖尿病足潰瘍患者在12周內(nèi)每天口服補(bǔ)充包括發(fā)酵乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和兩歧雙歧桿菌的益生菌膠囊，可以縮短潰瘍長(zhǎng)度、寬度和深度。此外，補(bǔ)充益生菌可以顯著降低空腹血糖、血清胰島素和糖化血紅蛋白水平，顯著提高胰島素敏感性；同時(shí)益生菌也可以顯著降低血清總膽固醇、高敏C反應(yīng)蛋白、血漿丙二醛水平，顯著增加血漿一氧化氮和總抗氧化能力。總的來(lái)說(shuō)，糖尿病足潰瘍患者補(bǔ)充12周益生菌對(duì)潰瘍大小、血糖控制、總膽固醇、高敏C反應(yīng)蛋白、總抗氧化能力都有有益作用。

此外，一項(xiàng)涉及90名2歲以下尿道下裂手術(shù)治療的男性兒科患者的隨機(jī)對(duì)照前瞻性臨床試驗(yàn)調(diào)查了益生菌與抗生素聯(lián)合治療的效果。患者被隨機(jī)分為三組：第一組接受抗生素和口服益生菌滴劑治療，其中含有鼠李糖乳桿菌，每天一次，持續(xù)4-16天，具體取決于抗生素治療的持續(xù)時(shí)間；第二組只接受抗生素治療；第三組是安慰劑組，滴注5%的葡萄糖溶液。該研究為口服益生菌作為預(yù)防兒科患者抗生素相關(guān)性腹瀉和相關(guān)臨床術(shù)后并發(fā)癥的措施提供了證據(jù)。益生菌組在換藥頻率、抗生素相關(guān)性腹瀉持續(xù)時(shí)間和術(shù)后傷口并發(fā)癥（包括重建皮膚開裂或瘺管）發(fā)生率方面均顯著降低。這一結(jié)果證實(shí)，口服益生菌可以作為治療尿道下裂修復(fù)手術(shù)干預(yù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥的補(bǔ)充療法。

燒傷患者補(bǔ)充益生菌似乎也可以改善炎癥參數(shù)。一項(xiàng)對(duì)23例重度燒傷患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲封閉標(biāo)簽研究中，患者被隨機(jī)分為兩組，一組補(bǔ)充單菌株益生菌，含有嗜酸乳桿菌或長(zhǎng)雙歧桿菌，另一組補(bǔ)充多菌株益生菌，包括鼠李糖乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、嗜熱鏈球菌、短雙歧桿菌和腸雙歧桿菌，每天一次，連續(xù)14天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服單菌株益生菌和多菌株益生菌都可以通過(guò)降低中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞水平顯著增強(qiáng)免疫反應(yīng)。此外，益生菌可以限制一些已知的燒傷病原體的生長(zhǎng)和生物膜的形成，同時(shí)間接促進(jìn)傷口愈合。

嚴(yán)重的燒傷也與全身炎癥甚至敗血癥有關(guān)。益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道屏障功能和減少炎癥，對(duì)燒傷患者發(fā)揮有益作用。免疫球蛋白IgA作為抗炎抗體，白細(xì)胞介素IL-6作為促炎介質(zhì)，在燒傷患者中大量釋放。一項(xiàng)在醫(yī)院燒傷中心進(jìn)行的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)調(diào)查了單一益生菌菌株和多菌株益生菌對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊逫gA和IL-6水平的影響。燒傷面積大于體表總面積20%的重度燒傷患者被隨機(jī)分為兩組：第一組補(bǔ)充含有嗜熱鏈球菌、嗜酸乳桿菌或長(zhǎng)雙歧桿菌的單菌株益生菌，第二組補(bǔ)充包括嗜熱鏈球菌、短雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、德氏乳桿菌和嗜酸乳桿菌的多菌株益生菌，每天1次，連續(xù)14天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充單菌株益生菌和多菌株益生菌的患者的IgA水平均顯著升高，但I(xiàn)L-6水平均無(wú)明顯下降。

隨著越來(lái)越多的證據(jù)表明益生菌在促進(jìn)傷口愈合具有顯著的效果，它在術(shù)后康復(fù)中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^(guò)防止術(shù)后或手術(shù)部位感染、增加結(jié)腸和腸動(dòng)力以及減輕術(shù)后并發(fā)癥來(lái)促進(jìn)愈合過(guò)程。一項(xiàng)對(duì)103例需要手術(shù)干預(yù)的多重創(chuàng)傷患者進(jìn)行的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，通過(guò)口服補(bǔ)充包括植物乳桿菌UBLP-40、嗜酸乳桿菌LA-5、布拉酵母菌Unique-28和乳雙歧桿菌BB-12的益生菌膠囊，可以顯著降低手術(shù)部位感染的發(fā)生率。

• 局部應(yīng)用益生菌與傷口愈合

自1912年以來(lái)，局部應(yīng)用益生菌就已經(jīng)作為一種替代抗生素治療皮膚感染的方法。局部應(yīng)用益生菌可以通過(guò)促進(jìn)皮膚組織修復(fù)以及減少細(xì)菌生長(zhǎng)和生物膜形成來(lái)提高傷口愈合效果。

局部應(yīng)用益生菌已被證明對(duì)燒傷、皮膚潰瘍或外科手術(shù)傷口有效。其中一些研究是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的，包括大鼠、小鼠或豬，其中研究人員在傷口接種已知的傷口相關(guān)微生物，包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌和大腸桿菌，然后局部應(yīng)用益生菌、益生菌代謝物或發(fā)酵上清液。

角質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)酰胺的水平與健康的皮膚脂質(zhì)屏障有關(guān)，益生菌可以通過(guò)增加角質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)酰胺的合成來(lái)促進(jìn)持續(xù)的愈合過(guò)程。此外，酸和抗菌分子的產(chǎn)生會(huì)對(duì)通常與傷口感染相關(guān)的病原體產(chǎn)生抗菌作用。

另外，人們通過(guò)一種新型人血漿生物膜模型，系統(tǒng)分析了3種益生菌對(duì)5種臨床相關(guān)病原菌生存的影響。每個(gè)生物膜由1.5 ml血漿溶液添加1×106cfu/1.5ml病原體組成，它們通過(guò)混合、37度孵育刺激纖維蛋白支架的產(chǎn)生，形成一個(gè)整合病原菌的穩(wěn)定的生物膜。5種臨床相關(guān)病原菌包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌和白色念珠菌。將益生菌植物乳桿菌、乳雙歧桿菌或釀酒酵母置于生物膜上孵育4小時(shí)和24小時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益生菌對(duì)病原菌具有不同的生長(zhǎng)抑制能力。乳雙歧桿菌和釀酒酵母具有輕微的抑菌特性，白色念珠菌的存活完全不受影響。植物乳桿菌的抑菌活性最高，所有評(píng)估的傷口相關(guān)病原體均得到顯著抑制。

益生菌促進(jìn)傷口愈合的作用機(jī)制

盡管益生菌在治療傷口感染方面已被證明有效，但其在傷口愈合中的內(nèi)在機(jī)制尚不完全清楚。最近的研究主要集中益生菌通過(guò)提高血管形成和上皮形成，調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程和免疫反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)，限制病原體的定植等方式在慢性傷口感染中的臨床應(yīng)用。

傷口愈合是機(jī)體因受傷而發(fā)生的一個(gè)生理過(guò)程，許多類型的細(xì)胞都參與這一過(guò)程，組織修復(fù)需要更多的步驟：（1）體內(nèi)平衡/炎癥階段：通過(guò)閉合傷口以及清除細(xì)胞碎片和病原菌來(lái)減少損傷；（2）增生階段：上皮再生和血管新生；（3）成熟和重塑階段。如果由于某種原因，傷口在4-6周內(nèi)未能愈合，則說(shuō)明是慢性傷口，它不按照一般傷口愈合的階段和可預(yù)測(cè)的時(shí)間來(lái)愈合。傷口部位或周圍組織的細(xì)菌定植和細(xì)菌生物膜的形成是促進(jìn)和維持慢性傷口的因素。為了成功愈合，通常建議使用抗菌方法。由于抗生素耐藥性的驚人增長(zhǎng)，益生菌代表了一種可能的解決方案，不僅因?yàn)樗鼈兙哂心承┛怪虏C(jī)制，而且因?yàn)樗鼈兡軌虼龠M(jìn)組織修復(fù)。

傷口中大量微生物的存在會(huì)阻礙愈合。傷口上的微生物越多，就越難愈合。此外，當(dāng)組織受損時(shí)，菌群可能會(huì)發(fā)生變化，一些致病物種可能會(huì)過(guò)量繁殖，從而加重?fù)p傷。眾所周知，益生菌的基本特性之一是它們能夠與病原微生物競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和宿主黏膜上的粘附位點(diǎn)。它們的物種特異性拮抗活性可以抑制致病物種定殖。此外，它們的抗菌活性一部分是由乳酸的產(chǎn)生所介導(dǎo)，從而導(dǎo)致基質(zhì)酸化，一些益生菌菌株也能夠產(chǎn)生細(xì)菌素。

傷口愈合階段也會(huì)發(fā)生炎癥。益生菌通常作為免疫調(diào)節(jié)觸發(fā)器，維持傷口部位炎癥細(xì)胞的涌入，包括巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞。它們產(chǎn)生具有免疫刺激活性的胞外多糖，刺激細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。在這兩種情況下，結(jié)果都是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向感染部位涌入。 吞噬過(guò)程也受到刺激，它通過(guò)減少病原體的生長(zhǎng)和附著，導(dǎo)致傷口細(xì)菌負(fù)荷減少。此外，炎癥增加，加速上皮再生過(guò)程。益生菌還通過(guò)調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽來(lái)發(fā)揮其抗菌活性，調(diào)節(jié)皮膚菌群組成并改善皮膚完整性。

益生菌也可以影響，至少間接影響傷口愈合的增生階段，刺激受損組織的上皮再生和血管新生。益生菌的存在會(huì)刺激促炎癥的M1巨噬細(xì)胞表型，隨后立即轉(zhuǎn)換為M2型，促進(jìn)血管生成和上皮形成的抗炎反應(yīng)。如果最初的促炎反應(yīng)是消滅微生物和清除外來(lái)化合物所必需的，那么在傷口愈合過(guò)程的第二階段，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的消退是疤痕愈合所必須的。上皮形成階段的特點(diǎn)是有組織的膠原蛋白沉積，III型膠原蛋白被I型膠原蛋白取代，它更適合健康真皮的組成，具有更高的組織強(qiáng)度。新生血管的形成是保證充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、免疫細(xì)胞和氧氣的必要條件，以確保正常的上皮形成過(guò)程。

許多動(dòng)物模型研究證明了益生菌的這些作用。用開菲爾處理的傷口膠原蛋白水平和毛細(xì)血管增加，正常組織重建更早。急性傷口注射乳酸桿菌決定了新生血管的增殖。某些細(xì)菌素也被證明與血管新生和細(xì)胞遷移以及厚上皮層的形成有關(guān)。某些乳酸桿菌菌株，比如鼠李糖乳桿菌和植物乳桿菌，可以通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和/或表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的表達(dá)，來(lái)促進(jìn)血管生成。一項(xiàng)對(duì)糖尿病大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，口服益生菌可以通過(guò)增加I型膠原蛋白沉積和新血管形成而導(dǎo)致傷口面積減少。

重塑是傷口愈合過(guò)程的最后階段。在這一階段，肉芽組織成熟并變成具有抗拉強(qiáng)度但也具有彈性的疤痕。基質(zhì)金屬蛋白酶會(huì)分解III型膠原蛋白，代之以I型膠原蛋白，進(jìn)一步重組成平行的原纖維，形成低細(xì)胞結(jié)構(gòu)的疤痕。植物乳桿菌和嗜熱鏈球菌等益生菌菌株可以通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β較早地啟動(dòng)III型膠原蛋白合成和沉積，然后代之以I型膠原蛋白。此外，乳酸桿菌還可以加速角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移和增殖。

在各種小鼠模型中，植物乳桿菌、干酪乳桿菌和鼠李糖乳桿菌可以降低炎癥細(xì)胞因子水平，增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，在某些病原菌感染小鼠后，這些益生菌可以降低C反應(yīng)蛋白水平，也就是說(shuō)可以減輕炎癥反應(yīng)。當(dāng)使用含有這些菌株的不同配方時(shí)，傷口面積也減少了，愈合過(guò)程也更快了。

雖然糞腸球菌是傷口中最常見的細(xì)菌之一，它能夠調(diào)節(jié)宿主免疫，促進(jìn)持續(xù)感染和延遲傷口愈合，但是某些腸球菌菌株也被認(rèn)為是益生菌。例如，熱殺死的糞腸桿菌KH2可以刺激腫瘤壞死因子TNF-α、白細(xì)胞介素IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的產(chǎn)生，加速上皮再生和肉芽組織的形成。

在金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的皮膚感染大鼠中，局部應(yīng)用布拉酵母菌具有促進(jìn)愈合的潛力，它可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性排斥定植的致病菌和增強(qiáng)抗菌肽基因表達(dá)發(fā)揮作用。

嗜熱鏈球菌是另一種具有傷口愈合潛力的益生菌，因?yàn)樗哂锌共≡奶匦裕梢詫?duì)抗許多與傷口感染有關(guān)的條件致病菌。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，嗜熱鏈球菌處理的傷口炎癥程度較輕。 炎癥階段結(jié)束得越早，增生階段將在更短的時(shí)間內(nèi)開始，因此，整個(gè)傷口愈合過(guò)程將花費(fèi)更少的時(shí)間。微觀和宏觀結(jié)果均顯示，益生菌可以使創(chuàng)面愈合速度顯著提高。

細(xì)菌素是細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌肽，可以消滅其它細(xì)菌，為產(chǎn)生細(xì)菌素的菌株提供營(yíng)養(yǎng)或棲息地的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。由于其作用機(jī)制不同于抗生素，因此對(duì)抗生素敏感菌和耐藥菌均有效。乳酸鏈球菌素（nisin）是一種由革蘭氏陽(yáng)性菌乳球菌和鏈球菌產(chǎn)生的抗菌肽。最近的研究結(jié)果表明，乳酸鏈球菌素與卡那霉素一起有助于減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，控制局部炎癥，加速大鼠傷口愈合。、乳酸鏈球菌素nisin Z還可以通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子合成和抑制LPS誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)。此外，乳酸鏈球菌素還可用于改良傷口敷料的設(shè)計(jì)。乳酸鏈球菌素nisin A已被證明具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠改善傷口愈合過(guò)程，因?yàn)樗芴岣咂つw細(xì)胞的流動(dòng)性，阻止脂多糖的作用，抑制病原菌生長(zhǎng)。

開菲爾是一種歷史悠久的天然益生菌發(fā)酵制品，它可以增強(qiáng)人類真皮成纖維細(xì)胞的增殖和遷移。此外，在大鼠燒傷模型中，補(bǔ)充開菲爾可以降低IL-1β和TGF-β1的表達(dá)。開菲爾也可以促進(jìn)血管生成，提高成纖維細(xì)胞的遷移和增殖，改善創(chuàng)面纖維結(jié)締組織的形成。因此，開菲爾能夠加速燒傷創(chuàng)面的愈合。

總結(jié)

傷口是對(duì)皮膚的傷害或?qū)ι眢w組織的損害，不同類型的傷口愈合過(guò)程不同。治療難以愈合的慢性傷口對(duì)醫(yī)療保健從業(yè)人員來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是如果患者有潛在的健康并發(fā)癥，比如糖尿病。傷口感染是干擾愈合過(guò)程并延長(zhǎng)其持續(xù)時(shí)間的另一個(gè)因素，條件致病菌引起的傷口感染會(huì)促進(jìn)持續(xù)感染，是導(dǎo)致傷口延遲愈合的主要原因。

益生菌因其對(duì)人體的有益作用而備受關(guān)注，可用于治療多種疾病。由于其顯著的抗病原體、抗生物膜和免疫調(diào)節(jié)作用，它們還具有加速傷口愈合的能力。益生菌可廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)創(chuàng)面感染、燒傷創(chuàng)面、口腔黏膜損傷、糖尿病足潰瘍等多種經(jīng)常并發(fā)微生物感染的創(chuàng)面的預(yù)防和輔助治療。大量組織培養(yǎng)、動(dòng)物和人類臨床試驗(yàn)揭示了口服和局部應(yīng)用益生菌制劑在促進(jìn)傷口愈合方面的有益作用。

現(xiàn)在，人們也正在積極研究開發(fā)先進(jìn)的傷口敷料技術(shù)，目的是管理滲出物，減少細(xì)菌感染，加快愈合過(guò)程。益生菌的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)和抗菌活性在改進(jìn)傷口敷料技術(shù)的發(fā)展中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

皮膚菌群在傷口愈合中起著重要作用，但皮膚損傷極易受到傷口感染，導(dǎo)致皮膚菌群的破壞。然而，傳統(tǒng)的抗菌水凝膠會(huì)同時(shí)清除益生菌和致病菌，破壞皮膚菌群的平衡。因此，開發(fā)一種既能抵御外來(lái)致病菌，又能保持皮膚菌群穩(wěn)定的傷口敷料很重要。

受活菌治療的啟發(fā)，研究人員就設(shè)計(jì)了一種益生菌水凝膠，具有促進(jìn)傷口愈合的高活力。水凝膠包封的益生菌具有促進(jìn)傷口愈合的活性，水凝膠基質(zhì)胞外多糖具有促進(jìn)益生菌增殖和代謝的益生元活性。在傷口愈合過(guò)程中，益生菌水凝膠會(huì)釋放乳酸和乙酸，抑制致病菌的生長(zhǎng)，同時(shí)在門水平上維持厚壁菌門和變形菌門的平衡，從而保持皮膚菌群的穩(wěn)定。結(jié)果表明，活性益生菌水凝膠可以降低傷口愈合過(guò)程中的炎癥發(fā)生率，同時(shí)促進(jìn)血管生成和增加膠原蛋白沉積。添加益生菌和益生元的傷口敷料應(yīng)該成為設(shè)計(jì)傷口愈合治療方法的主要候選方案，以對(duì)抗感染和促進(jìn)愈合過(guò)程，它可能有助于預(yù)防和治療急性和慢性患者的耐藥性傷口感染。

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參考資料：B?d?lut,?, V.A., et al. Probiotics in Wound Healing. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 5723.